CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy，指的是嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。

這是一個(gè)近幾年才被改良使用到臨床上的新型細(xì)胞療法，在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效，被認(rèn)為是最有前景的腫瘤治療方式之一。

嵌合抗原受體(CAR)是CAR-T的核心部件，賦予T細(xì)胞HLA非依賴的方式識(shí)別腫瘤抗原的能力，這使得經(jīng)過(guò)CAR改造的T細(xì)胞相較于天然T細(xì)胞表面受體TCR能夠識(shí)別更廣泛的目標(biāo)。CAR的基礎(chǔ)設(shè)計(jì)中包括一個(gè)腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen， TAA）結(jié)合區(qū)（通常來(lái)源于單克隆抗體抗原結(jié)合區(qū)域的scFV段），一個(gè)胞外鉸鏈區(qū)，一個(gè)跨膜區(qū)和一個(gè)胞內(nèi)信號(hào)區(qū)。目標(biāo)抗原的選擇對(duì)于CAR的特異性、有效性以及基因改造T細(xì)胞自身的安全性來(lái)講都是關(guān)鍵的決定因素。

靶點(diǎn)的選擇

理想的目標(biāo)抗原是僅在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的腫瘤特異性抗原。不幸的是腫瘤表達(dá)的大多數(shù)抗原不具備腫瘤特異，因此大多數(shù)的CAR都以腫瘤相關(guān)性抗原作為靶點(diǎn)，但這往往會(huì)導(dǎo)致“脫靶”的可能性。同時(shí)對(duì)于相關(guān)的抗原選擇也需要注意避免選擇分泌型抗原，以避免CAR-T脫靶的可能。
　　現(xiàn)階段常用的靶點(diǎn)除CD19以外，也有相關(guān)報(bào)道以ERRB2（HER-2/neu）治療肺部和前列腺癌，瞄定前列腺特異性抗原治療前列腺癌，瞄定CAIX治療腎細(xì)胞癌，瞄定Lewis Y以治療肺癌和卵巢癌等等。盡管這一列表尚不詳盡，但它清晰的表明CAR-T細(xì)胞在抗腫瘤方面的廣泛應(yīng)用。值得注意的是，在2015年美國(guó)腫瘤協(xié)會(huì)年會(huì)上，有報(bào)道稱美國(guó)賓西法尼亞大學(xué)的研究人員利用間皮素作為靶點(diǎn)構(gòu)建的CAR-T成功的用于胰腺癌的治療，6名參與治療的患者均顯效，這顯示了CAR-T在實(shí)體瘤的治療上同樣具有廣闊的前景。

演化

第一代CAR介導(dǎo)的T細(xì)胞激活是通過(guò)CD3z鏈或FceRIg上的酪氨酸激活基序完成的。CD3z鏈能夠提供T細(xì)胞激活、裂解靶細(xì)胞、調(diào)節(jié)IL-2分泌以及體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤活性所需的信號(hào)。但第一代CAR改造T細(xì)胞的抗腫瘤活性在體內(nèi)受到了限制，T細(xì)胞增殖減少最終導(dǎo)致T細(xì)胞的凋亡。第二代CAR在胞內(nèi)增加了一個(gè)新的共刺激信號(hào)，實(shí)驗(yàn)證明，這使得原有的使源自TCR/CD3復(fù)合體的“信號(hào)1”擴(kuò)大，許多研究都表明，搭載了“信號(hào)2”的第二代CAR與第一代CAR相比，抗原特異性不變，T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌增加，抗細(xì)胞凋亡蛋白分泌增加，細(xì)胞死亡延遲。常用的共刺激分子為CD28, 但之后有研究將CD28用CD137（4-1BB）進(jìn)行替換，除此之外，一種使用NK細(xì)胞受體CD244的思路也被提出來(lái)。雖然不同的第二代CAR究竟孰優(yōu)孰劣，不同的研究者用不同的腫瘤在體內(nèi)和體外的研究中得到的結(jié)果不盡相同；但與第一代CAR相比，這種設(shè)計(jì)能夠增加對(duì)腫瘤細(xì)胞裂解的記憶效應(yīng)以及CAR介導(dǎo)的殺傷效應(yīng)。 

為了進(jìn)一步改良CAR的設(shè)計(jì)，許多研究組開始著眼于發(fā)展第三代CAR，不僅包括“信號(hào)1”、“信號(hào)2”，還包括了額外的共刺激信號(hào)。不同研究者們用不同的靶點(diǎn)和共刺激信號(hào)開展的研究所得到的第二代CAR和第三代CAR的比較結(jié)果存在一定的差異性。一些研究報(bào)道表達(dá)第三代CAR的重組T細(xì)胞在抗腫瘤活性、存活周期及細(xì)胞因子釋放方面均顯著提高；Wilkie等的研究結(jié)果顯示靶向MUC1的第二代CAR與第三代CAR重組T細(xì)胞在抗腫瘤細(xì)胞毒性方面并無(wú)明顯差異，雖然表達(dá)第三代CAR的T細(xì)胞能夠分泌更大量的IFN-γ（Wilkie S, Picco G, Foster J, et al. Retargeting of human T cells to tumorassociated MUC1: the evolution of a chimeric antigen receptor. J Immunol 2008; 180: 4901–4909.）。這兩代CAR之間的差異可能不止來(lái)自于信號(hào)傳導(dǎo)域，胞外的抗原結(jié)合域（scFv）、重組T細(xì)胞的轉(zhuǎn)染方法（慢病毒VS逆轉(zhuǎn)錄病毒）、重組T細(xì)胞的回輸方式（靜脈回輸VS腹膜VS瘤體）等均可能影響CAR-T細(xì)胞的最終抗腫瘤效果。

治療流程

一個(gè)典型的CAR-T治療流程，主要分為以下五個(gè)步驟:

①分離：從癌癥病人身上分離免疫T細(xì)胞。

②修飾：用基因工程技術(shù)給T細(xì)胞加入一個(gè)能識(shí)別腫瘤細(xì)胞并且同時(shí)激活T細(xì)胞的嵌合抗體，也即制備CAR-T細(xì)胞。

③擴(kuò)增：體外培養(yǎng)，大量擴(kuò)增CAR-T細(xì)胞。一般一個(gè)病人需要幾十億，乃至上百億個(gè)CAR-T細(xì)胞（體型越大，需要細(xì)胞越多）。

④回輸：把擴(kuò)增好的CAR-T細(xì)胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)。

⑤監(jiān)控：嚴(yán)密監(jiān)護(hù)病人，尤其是控制前幾天身體的反應(yīng)。

CAR-T療法與放療、化療和手術(shù)對(duì)比

①放射線治療：對(duì)人體組織傷害大

②化學(xué)治療：容易引起嘔吐、掉發(fā)等全身不良反應(yīng)

③手術(shù)：對(duì)器官有損傷、對(duì)已轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞無(wú)效

④CAR-T療法：療效好、安全性高、對(duì)人體傷害小

昭泰醫(yī)療自主研發(fā)的CAR-T細(xì)胞治療癌癥技術(shù)已獲多項(xiàng)國(guó)際專利，目前已和廣東省人民醫(yī)院合作對(duì)晚期白血病開展了CAR-T臨床研究，通過(guò)臨床數(shù)據(jù)顯示，昭泰CAR-T療法使用劑量?jī)H為美國(guó)CAR-T療法使用劑量的5％，且更精準(zhǔn)、更安全、副作用更小。開始臨床截至今日，所有參與治療的病人均得到不同程度的緩解。這些臨床數(shù)據(jù)成果已在美國(guó)衛(wèi)生部官網(wǎng)登記注冊(cè)，并已在全球白血病領(lǐng)域研究排名第一的英國(guó)《Leukemia》（白血病）學(xué)術(shù)期刊正式公布。我公司中國(guó)唯一一家在《Leukemia》刊物刊登CAR-T技術(shù)成果的擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的企業(yè)。《Leukemia》期刊是隸屬于《Nature》雜志社的子刊，是專業(yè)類影響因子分?jǐn)?shù)最高的期刊。該技術(shù)是真正屬于中國(guó)的民族產(chǎn)業(yè)，已被新西蘭作為國(guó)家重要科技創(chuàng)新項(xiàng)目引進(jìn)。同時(shí)，昭泰醫(yī)療已與廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、湖南省腫瘤醫(yī)院、湘雅二醫(yī)院合作對(duì)肺癌、肝癌、胰腺癌等實(shí)體瘤開展CAR-T臨床應(yīng)用研究，目前效果比較明顯。